精准靶向2型炎症通路，生物制剂为儿童过敏性疾病治疗提供新思路

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(相关资料图)

《2型炎症性疾病机制及靶向治疗专家共识》对儿童过敏性疾病治疗具有指导意义。

2型炎症是以Th2细胞、2型固有淋巴细胞（ILC2）及相关细胞因子为主所介导的炎症 ^[1] 。目前，2型炎症已被认为是多种疾病的免疫病理机制，这些疾病涉及皮肤、呼吸、消化等多个系统，给患者带来了沉重的疾病负担。为此，中华医学会变态反应学分会组织多学科专家共同撰写了《2型炎症性疾病机制及靶向治疗专家共识》 ^[1] （以下简称《共识》）。该《共识》系统阐述了2型炎症性疾病的发病机制及靶向治疗的前沿进展，为临床医生制定治疗方案时提供决策依据。

深入了解2型炎症，揭秘多种过敏性疾病的病理机制

特应性皮炎（AD）、食物过敏、哮喘、过敏性鼻炎（AR）是常见的儿童过敏性疾病，近年来患病率持续走高。据统计，全球青少年AD的患病率约为0.2%~24.6% ^[2] 。国际儿童哮喘和变应性疾病研究机构（ISAAC）调查了98个国家共233个中心，总计约120万儿童，结果显示：13~14岁年龄组中，哮喘、过敏性鼻炎的患病率分别为14.1%、14.6%；6~7岁年龄组中，哮喘、过敏性鼻炎的患病率分别为11.7%、8.5% ^[3] ，而食物过敏则多达8% ^[4] 。 特应性进程指的是过敏性疾病的自然史，各种特应性疾病随着年龄的增长而依次发展。特应性皮炎通常是特应性进程的起点，伴随其后的是IgE介导的食物过敏、哮喘和过敏性鼻炎（图1） ^[5,6] 。过敏性疾病不仅危害儿童健康，而且在一定程度上影响患儿的生活、学习乃至成长，加重社会经济负担，是不容忽视的一大问题。 图1：不同年龄段各种特应性疾病的发病率 基于如此沉重的疾病负担，探寻儿童过敏性疾病的发病机制或能更好地实现精准干预，甚至阻断特应性进程发展。《共识》中提到，特应性皮炎、食物过敏、哮喘和过敏性鼻炎等过敏性疾病都与2型炎症有关（表1） ^[1] 。 表1：常见的2型炎症性过敏性疾病相关证据和研究治疗靶点 特应性皮炎： 在AD的发病过程中，表皮屏障的破坏、树突状细胞（DC）和ILC等的激活引起AD的2型炎症反应，包括来自ILC2的IL-5和IL-13，来自嗜碱性粒细胞的IL-4，以及来自上皮细胞的IL-25、IL-33和TSLP，这些因素引起了Th2细胞募集并激活Th2介导的免疫反应 ^[1] 。 图2：AD的2型炎症发病机制 （LC：朗格汉斯细胞；IDEC：炎症性树突状表皮细胞；Teff：效应T细胞；H4R：组胺H4受体；ECF：EOS趋化因子；MDC：巨噬细胞来源趋化因子；TARC：胸腺活化调节趋化因子；MC：单核细胞） 食物过敏： 食物过敏原暴露和免疫激活后，DC诱导调节性T细胞转变成Th2细胞。Th2细胞群的扩大提供了IL-4的局部储存库，IL-4是关键的细胞因子，进一步维持Th2细胞的反应，推动B细胞中IgE的转换，促进肥大细胞存活，并增强组织对肥大细胞介质作用的敏感性。此外，ILC2增殖也能产生细胞因子IL-4和IL-13 ^[1] 。 哮喘： 大部分哮喘的免疫-炎症机制主要为2型免疫应答过强诱发的炎症反应，以气道上皮为主要发生部位。Th2和ILC2分泌关键的2型细胞因子IL-4、IL-5和IL-13，引发上皮屏障的破坏和血管通透性增加、EOS浸润、IgE产生增高及FeNO产生增加，导致哮喘发生 ^[1] 。 过敏性鼻炎： AR的早发、迟发相反应均与2型炎症相关，均有IL-4、IL-5、IL-13的参与。当鼻黏膜暴露于过敏原时，初始T细胞分化成Th2细胞，产生IL-4、IL-5和IL-13等2型细胞因子，促进过敏原特异性IgE的产生，进而导致炎症并引起患者鼻塞等一系列症状 ^[1] 。

精准靶向时代，生物制剂革新2型炎症性疾病治疗策略

随着2型炎症性疾病的发病机制日益明确，以2型炎症为主要致病机制的儿童过敏性疾病逐渐走进了精准靶向治疗阶段。《共识》梳理了目前值得期待的生物制剂类型，为儿童过敏性疾病的诊疗带来了新思路。 特应性皮炎： 目前国内/外已获批用于AD治疗的生物制剂有度普利尤单抗和曲罗芦单抗。度普利尤单抗是作用于IL-4Rα的全人源单克隆抗体，能够抑制IL-4/IL-13信号传导，也是我国首个批准上市治疗中重度AD的生物制剂。曲罗芦单抗是一种全人源IgG4单克隆抗体，与IL-13高亲和力特异性结合，于2021年先后被欧盟和美国批准用于外用药控制不佳或不建议使用外用药的中重度成人AD。此外，针对IL-13的单克隆抗体Lebrikizumab、针对IL-31Rα的单克隆抗体Nemolizumab等生物制剂仍在研究中 ^[1] 。 食物过敏： 目前临床研究中涉及多种生物制剂，如抗IgE单克隆抗体奥马珠单抗、抗IL-4Rα单克隆抗体度普利尤单抗、抗IL-33单克隆抗体Etokimab等 ^[1] 。 哮喘： 目前已有多种2型炎症靶向生物制剂在国内/外获批哮喘适应症，包括抗IgE单克隆抗体奥马珠单抗、抗IL-5单克隆抗体美泊利珠单抗和瑞替珠单抗、抗IL-5R单克隆抗体贝那利珠单抗、抗IL-4Rα单克隆抗体度普利尤单抗以及抗TSLP单克隆抗体Tezepelumab等 ^[1] 。 过敏性鼻炎： 近年来，为了给传统治疗效果不佳的难治性AR患者提供新的治疗选择，多种靶向治疗的生物制剂正在陆续开展临床研究。其中，一项荟萃分析中显示，抗IgE单克隆抗体奥马珠单抗可显著改善患者的症状和生活质量。另外，多项临床研究显示，度普利尤单抗在哮喘合并AR患者的治疗中展现出良好的疗效，可以缓解患者的鼻部症状，改善患者生活质量 ^[1] 。

聚焦IL-4Rα靶点，度普利尤单抗丰富AD治疗手段

特应性皮炎是一种好发于儿童的过敏性疾病，2型炎症贯穿AD发生、发展的全过程。生物制剂度普利尤单抗作为一种靶向IL-4Rα的全人源单克隆抗体，能够抑制IL-4/IL-13信号传导，从而抑制Th2介导的炎症反应 ^[1] ，为AD的精准靶向治疗提供更多选择。

度普利尤单抗目前已在我国获批用于治疗外用药控制不佳或不建议使用外用药的6个月及以上儿童和成人中重度AD。这是目前首个也是唯一一个被批准用于治疗从婴儿期到成年期覆盖全年龄人群的中重度AD靶向生物制剂，也是同类首个可用于6个月及以上婴幼儿的治疗用生物制剂。一项在162名儿童中开展的关键性III期临床研究表明，与外用糖皮质类固醇（TCS）相比，度普利尤单抗联合弱效TCS可使28%的儿童重获干净的皮肤，TCS的相关数据则为4%。此外，53%使用度普利尤单抗治疗的儿童患者病情改善超75%，而安慰剂组病情改善仅11% ^[12] 。这项III期临床试验阳性结果表明，度普利尤单抗联合TCS可显著改善6个月至5岁控制不佳的中重度AD患者的皮损情况，同时降低总体疾病严重程度和减少瘙痒。

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专家视角

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特应性皮炎、食物过敏、哮喘、过敏性鼻炎是儿童常见的过敏性疾病，这些疾病并非独立存在，每一种特应性疾病都有不同的发病高峰年龄，即特应性进程。近几年的基础研究发现这些儿童过敏性疾病的发病机制都与2型炎症密切相关。《共识》结合基础研究的最新进展，阐述了2型炎症性疾病的发病机制及目前已经应用或正在研究中的靶向治疗药物，为我们深入理解儿童过敏性疾病的机制和治疗提供了重要的指导和参考。以生物制剂度普利尤单抗为例，其可以精准靶向IL-4Rα，抑制IL-4/IL-13信号通路，在2型炎症性疾病的治疗中展现出巨大的应用潜力，为未来的研究和临床应用提供了新的思路和方向。

专家简介 邵洁 教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院儿科主任医师

内科学（呼吸病系）博士学位，硕士研究生导师

中华医学会变态反应学专委会第三届、第四届中青年副主任委员

中华医学会变态反应学专委会第五、六届委员、副秘书长

中国医师协会变态反应医师分会常委

主要从事儿童哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、食物过敏等临床和科研工作

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参考文献：

[1]中华医学会变态反应学分会. 2型炎症性疾病机制及靶向治疗专家共识[J]. 中华医学杂志, 2022, 102(42): 25. [2]Simpson EL, et al. Efficacy and Safety of Dupilumab in Adolescents With Uncontrolled Moderate to Severe Atopic Dermatitis: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol. 2020 Jan 1;156(1):44-56. [3]Mallol J, Crane J, von Mutius E, et al. The international study of asthma and allergies in childhood（ISAAC）phase three: A global synthesis［J］. Allergol Immunopathol（Madr）, 2013, 41（2）: 73-85. [4]Sicherer SH， SampsonHA. Food allergy：Epidemiology，pathogenesis, diagnosis， and treatment［J］. J Allergy Clin Immunol, 2014, 133（2）: 291-307, 308. [5]Mitsuru Tsuge, et al. Current Insights into Atopic March. Children 2021, 8, 1067. [6]Barnetson RS, et al. Childhood atopic eczema. BMJ. 2002; 324(7350) 1376-9.(1) [7]Sroka‐Tomaszewska J, Trzeciak M. Molecular mechanisms of atopic dermatitis pathogenesis[J]. Int J Mol Sci, 2021, 22(8): 4130. [8]Renz H, Allen KJ, Sicherer SH, et al. Food allergy[J]. Nat Rev Dis Primers, 2018, 4: 17098. [9]Saatian B, Rezaee F, Desando S, et al. Interleukin‐4 and interleukin‐13 cause barrier dysfunction in human airway epithelial cells[J]. Tissue Barriers, 2013, 1(2): e24333. [10]中国医师协会儿科医师分会儿童耳鼻咽喉专业委员会. 儿童过敏性鼻炎诊疗——临床实践指南[J]. 中国实用儿科杂志, 2019, 34(3): 169‐175. [11]Eifan AO, Durham SR. Pathogenesis of rhinitis[J]. Clin Exp Allergy, 2016, 46(9): 1139‐1151.

[12]Paller AS, Simpson EL, Siegfried EC, et al. Dupilumab in children aged 6 months to younger than 6 years with uncontrolled atopic dermatitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2022 Sep 17;400(10356):908-919.

[MAT-CN-2315891 -version 1.0 -批准日期：2023年5月]本编号仅作为赛诺菲对本文章所涉及的赛诺菲相关药物所属治疗领域科学和临床数据来源真实性的确认，不作为赛诺菲对本文章全部内容准确性、时效性和完整性的确认和保证；本文章仅供医疗卫生专业人士为学术交流或了解医学资讯目的使用，不构成对任何药物或治疗方案的推荐和推广。本文章所含信息不应代替医疗卫生专业人士提供的医疗建议。

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